​Kombinirati više antipsihotika uglavnom nije dobro, ali postoje iznimke kada je poželjno kombinirati antipsihotike radi boljeg terapijskog odgovora u nekih bolesnika. Iznimka su slučajevi kad su poželjene kombinacije antipsihotika zbog različitog afiniteta prema receptorima. Tako je npr. može biti poželjno kombinirati antipsihotik s visokim afinitetom za D2-receptore i niskim afinitetom za ostale receptore (haloperidol ili flufenazin) + antipsihotik s niskim afinitetom za D2-receptore i visokim afinitetom za ostale receptore (klozapin, kvetiapin, olanzapin). Kao rezultat imamo učinak D2-blokade u kombinaciji s blokadom ostalih receptora. To se očituje kroz pozitivne psihotične simptome u kombinaciji s poboljšanjem spavanja, antidepresivnim učinkom i ublažavanjem ekstrapiramidnih simptoma (EPS) i anksioznosti. Ali pri tome se ne smije zaboraviti na moguću opasnost od produženja QT intervala, budući da kod nekih pacijenata može postojati veliki rizik. Općenito je bolje izbjegavati ovakve kombinacije, odnosno primijeniti zajedno samo ako korist prevladava nad rizikom, ali na rizik od pojave ove interakcije utječu brojni faktori. Osobito nije dobro davati zajedno srčanim bolesnicima, a može biti potpuno kontraindicirano i u ostalim slučajevima. Dodatni faktori rizika su prirođeno produženi QT interval, bolesti srca (ishemija, fibrilacije, bradikardija) poremećaj elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija), istodobno uzimanje lijekova koji inhibiraju enzim koji metabolizira lijek odgovoran za produženje QT intervala. Dakle, kombinaciju dva antipsihotika koji produžuju QT interval (većina antipsihotika) se nikako ne smije davati ako postoje gore spomenuti rizici.

Istovremenim uzimanjem estradiola sa ritonavirom povećan je metabolizam estrogena u jetri, a snižena konc. estrogena u plazmi. Iako su inhibitori proteaze snažni inhibitori enzima CYP3A4, oni pokazuju inducirajuća svojstva kada ih se uzima sa steroidnim hormonima, tj. suprotno svim očekivanjima metabolizam estrogena se povećava kad se uzimaju zajedno. Ritonavir i nelfinavir, iako su poznati kao snažni inhibitori, nasuprot tome iskazuju inducirajuća svojstva kada se koriste istodobno sa steroidnim hormonima.

Tamoksifen je predlijek koji ako se uzme skupa sa jakim inhibitorom enzima CYP2D6 kao što je npr. bupropion, dolazi do smanjenog učinka tamoksifena, a budući da se radi o lijeku iz skupine antiestrogena za liječenje raka dojke posljedice mogu biti ozbiljne. U jake inhibitore enzima CYP2D6, osim bupropiona spadaju još i fluoksetin i paroksetin. Od njih nešto slabiji inhibitori su duloksetin i sertralin. Citalopram i escitalopram ne inhibiraju klinički značajno CYP2D6, ali oboje produžuju srčani Qt interval i ne preporučuje se istovremena primjena sa lijekovima koji također produžuju Qt interval kao i sami tamoksifen. Produženi QT interval ukazuje na odgođenu repolarizaciju miokarda ventrikula i smatra se predskazateljem srčanih aritmija i iznenadne smrti. Triciklički antidepresivi (TCA) amitriptilin, klomipramin, maprotilin i imipramin također produžuju Qt interval. Fluvoksamin ne inhibira direktno CYP2D6, ali je supstrat ovog enzima i može ga kompetitivno inhibirati. Venlafaksin ne inhibira direktno CYP2D6, ali umjereno produžuje Qt interval, pa se mora oprezno kombinirati sa tamoksifenom jer kod rizičnih pacijenata sa dodatnim faktorima rizika (prirođeno produženi QT interval, bolesti srca kao ishemija, fibrilacije, bradikardija, poremećaji elektrolita kao hipokalijemija, hipomagnezijemija) može uzrokovati  ventrikularne aritmije uključujući i "Torsades de pointes". Ovaj slučaj pokazuje koliko je kompliciran pravilan izbor antidepresiva u kombiniranoj terapiji sa tamoksifenom. Farmakokinetička interakcija s inhibitorima CYP2D6 zabilježena u literaturi pokazala je 65-75%-tno sniženje razine jednog od nekoliko aktivnih oblika lijeka, tj. endoksifena. U pojedinim studijama bila je prijavljena smanjena učinkovitost tamoksifena tijekom istovremenog liječenja pojedinim SSRI antidepresivima (npr. paroksetinom). Istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin ili bupropion) treba izbjegavati kad god je to moguće, s obzirom da se ne može isključiti smanjena učinkovitost tamoksifena.

Interakcija atorvastatina sa rifampicinom je interesantna jer je uz kroničnu primjenu rifampicina moguć potpuno različit ishod interakcije ovisno o vremenu uzimanja atorvastatina.

Rifampicin može značajno sniziti razinu atorvastatina u krvi, što može učiniti lijek manje učinkovitim u snižavanju kolesterola. Značajno smanjenje koncentracije atorvastatina u plazmi objašnjava se indukcijom enzima CYP3A4 od strane rifampicina, ali zbog inhibicije jetrenog transportera OATP1B1 od strane rifampicina, moguća je i povećana sistemska izloženost atorvastatinu i rizik miopatije.

Atorvastatin je supstrat transportnih proteina, npr. jetrenog transportera OATP1B1 koji je odgovoran za unos atorvastatina u hepatocite i kojeg rifampicin inhibira. Uslijed dvojnog mehanizma rifampicina (indukcija citokroma P450 3A4 i inhibicija transportera OATP1B1), kronična primjena rifampicina može povećati ili smanjiti koncentraciju atorvastatina u plazmi, ovisno o vremenu davanja atorvastatina.

Kada je jedna doza atorvastatina 40 mg jednokratno primjenjena sa rifampicinom (davan u dozi 600 mg jednom dnevno tijekom 7 dana), koncentracija atorvastatina u plazmi (Cmax) porasla je za 2,7 puta, a sistemska izloženost (AUC) je porasla za 30%, zbog inhibicije od OATP1B1 transportnog proteina od strane rifampicina.

Kada je doza atorvastatina primijenjena 17 sati nakon posljednje doze rifampicina (davan tijekom 5 dana), Cmax i AUC atorvastatinske kiseline su smanjeni za 40% i 80%, zbog induciranja metabolizma putem enzima CYP3A4 posredovanog rifampicinom.
​
Inhibitori transportnih proteina (npr. rifampicin, ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu. Učinak inhibicije transportnih proteina odgovornih za unos u jetru na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat. Ako istodobnu primjenu nije moguće izbjeći, preporučuje se razmotriti smanjenje doze i kliničko praćenje djelotvornosti. Da bi se smanjio utjecaj na sniženje konc. atorvastatina u plazmi, proizvođači preporučuju da se doze atorvastatina i rifampicina daju istovremeno, jer je odgođena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, utjecaj rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat, te kada se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je pomno pratiti djelotvornost lijeka u bolesnika.

​Varfarin je smjesa enantiomera. S-varfarin je biološki aktivniji enantiomer. S-varfarin je 2-5 puta potentniji od R oblika s obzirom na antikoagulativni učinak. S-varfarin metabolizira primarno enzim CYP2C9. R-varfarin metaboliziraju primarno enzimi CYP1A2 i CYP3A4. Inhibitori enzima CYP2C9 i CYP3A4 povećavaju konc. varfarina u plazmi. Inhibitori enzima CYP2C9 povećavaju konc. biološki aktivnijeg enantiomera varfarina u plazmi. Inhibitori CYP2C9 enzima su: flukonazol, vorikonazol, mikonazol, amiodaron, izoniazid, cimetidin. R-varfarin je manje biološki aktivni enantiomer od dvaju enantiomera varfarina, ali su prijavljeni izolirani slučajevi pacijenata koji su stabilizirani na terapiji varfarinom razvili komplikacije poput modrica, i / ili značajno povećanog protrombinskog vremena (PT) ili INR, nakon dodavanja itrakonazola ili ketokonazola, jakih inhibitora CYP3A4. Prekid i/ili smanjenje doze varfarina su potrebni.

U sažecima opisa svojstava lijekova oralnih antidijabetika sulfonamida, derivata ureje, zbog nedostatka podataka, postoje razlike u slučaju primjene kod oštećene funkcije bubrega. Dok se za glimepirid, glibenklamid i gliklazid navodi da su kontraindicirani kod teškog zatajenja bubrega i da je u slučaju teških poremećaja funkcije bubrega potrebno prijeći na inzulin, za glikvidon se navodi slijedeće:
​"Na osnovi farmakokinetičkih podataka, samo se oko 5 % metabolita primijenjenog glikvidona izlučivalo renalnim putem. Glikvidon se uglavnom izlučuje putem bilijarnog sustava u fecesu, stoga ne postoji rizik od akumulacije djelatnog sastojka kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Shodno tome, glikvidon se može primjenjivati kod bolesnika s rizikom od kronične nefropatije. Kliničko ispitivanje na dijabetičarima koji pate od različitih stadija oštećenja funkcije bubrega su pokazala, da je – u usporedbi s bolesnicima bez oštećenja funkcije bubrega – prosječna dnevna doza glikvidona od 40 - 50 mg imala slične učinke na profile glukoze u krvi, te nisu primijećeni simptomi akumulacije ili hipoglikemije. Međutim, dnevne doze više od 50 mg nisu sustavno ispitivane za skupinu bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Na osnovi dostupnih podataka nije potrebno podešavanje doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega koji uzimaju dnevne doze glikvidona do 50 mg."

Glavni put eliminacije je renalna ekskrecija nepromijenjenoga lijeka. Nakon intravenske primjene u zdravih se dobrovoljaca između 60 i 75% doze digoksina izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom tijekom 6-dnevnog razdoblja praćenja. Pokazalo se da je ukupan klirens digoksina iz tijela direktno povezan s bubrežnom funkcijom. Poluvrijeme eliminacije digoksina u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom iznosi 30 do 40 sati. Ono se produžava u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, a u anuričnih bolesnika može biti reda veličine od 100 sati. Terapijski raspon digoksina je relativno uzak. Većina odraslih bolesnika je adekvatno digitalizirana (bez znakova toksičnosti) s koncentracijama digoksina u serumu između 0.8 i 2.0 ng/ml. Uzorak krvi treba uzeti najmanje 6 do 8 sati nakon primjene lijeka. Kod bolesnika s plazmatskim koncentracijama većim od 2 ng/ml, češće se javljaju simptomi predoziranja. Digoksin treba s oprezom primjenjivati kod bolesnika s poremećajem ravnoteže elektrolita. Hipokalijemija može uzrokovati lažne simptome predoziranja digoksinom. Čimbenici rizika za predoziranje digoksinom su: hipokalijemija, hipomagnezijemija, hiperkalcemija, alkaloza, hipoksija, insuficijencija koronarnih arterija, miokarditis, cor pulmonale, starija dob, atrofija skeletnih mišića, hipotiroidizam i bubrežna insufcijencija. Simptomi predoziranja digoksinom su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, gubitak apetita, glavobolja, nesanica, vrtoglavica, smetnje vida, usporen puls ili nepravilni otkucaji srca.

​UDP-glukuronil-transferaze su prepoznate kao enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina. Interakcija između lamotrigina i lijekova koji se metaboliziraju putem citokrom P450 enzima nije vjerojatna.  Lijekovi koji značajno inhibiraju glukuronidaciju lamotrigina, kao npr. valproat, smanjuju metabolizam lamotrigina, te povećavaju prosječni poluživot lamotrigina. Lijekovi koji značajno induciraju glukuronidaciju lamotrigina, kao npr. fenitoin, karbamazepin, primidon, fenobarbiton i rifampicin, povećavaju metabolizam lamotrigina i smanjuju prosječni poluživot lamotrigina. Zabilježeni su simptomi od strane središnjeg živčanog sustava, uključujući omaglicu, ataksiju, diplopiju, zamućen vid i mučninu u bolesnika koji uzimaju karbamazepin nakon uvođenja lamotrigina. Ovi događaji se obično rješavaju kada se snizi doza karbamazepina. Prosječni poluživot lamotrigina se smanjuje za oko 14 sati kada se daje s lijekovima koji induciraju glukuronidaciju, kao što su karbamazepin i fenitoin, te je povećan do prosječno oko 70 sati kad se istodobno primjenjuje s valproatom.

​Tubularna sekrecija je aktivan proces, dok je glomerularna filtracija pasivan proces. Opća značajka tubularne sekrecije je da je ograničena maksimalnim transportom: kada se koncentracija povećava, tubularna sekrecija se povećava do praga i zatim ostaje konstantna, za razliku od glomerularne filtracije čija brzina je proporcionalna koncentraciji lijeka u plazmi. Druga važna razlika je u tome što je tubularna sekrecija neovisna o vezanju lijeka na proteine plazme, dok je u glomerularnoj filtraciji moguća eliminacija samo slobodne frakcije lijeka. Kada su istovremeno u tijelu prisutna dva lijeka koji se eliminiraju tubularnom sekrecijom, oni ulaze u međusobnu interakciju. Tako se eliminacija penicilina odgađa davanjem probenecida. Tubularnom sekrecijom se izlučuju dva tipa spojeva: organske baze (fiziološke: tiamin, kolin, histamin; lijekovi: kinin, morfin, prokain, neostigmin, amilorid i triamteren) i organske kiseline (para-aminohipurna kiselina, penicilini, beta-laktami, salicilna kiselina, indometacin, probenecid, tiazidi). Fenomen natjecanja između dvije molekule objašnjava zašto većina tiazidnih diuretika povećava razinu mokraćne kiseline u krvi smanjenjem njezine tubularne sekrecije.

Metotreksat se može davati u niskim dozama (jednom tjedno) za indikacije koje nisu onkološke (reumatoidni artritis, psorijaza) i u velikim dozama za onkološke indikacije. Ozbiljne nuspojave, uključujući i smrt, zabilježene su pri istodobnoj primjeni metotreksata u velikim dozama i nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL).

NSAIL-i se ne smiju primjenjivati prije ili istodobno s velikim dozama metotreksata. Pri istodobnoj primjeni NSAIL-a i velikih doza metotreksata zabilježeno je povećanje serumske koncentracije metotreksata i dulje zadržavanje metotreksata u krvi te povećanje gastrointestinalne i hematološke toksičnosti. Proljev i ulcerativni stomatitis su česti toksični učinci metotreksata te zahtjevaju prekid liječenja, jer u suprotnom mogu dovesti do hemoragijskog enteritisa i smrti zbog intestinalne perforacije. Moguća je opasna supresija koštane srži. U pokusima na životinjama, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), uključujući salicilatnu kiselinu, doveli su do smanjenja tubularne sekrecije metotreksata i time do povećanja njegove toksičnosti zbog povećane razine metotreksata.
​
No u kliničkim ispitivanjima kod kojih su se nesteroidni protuupalni lijekovi i salicilna kiselina koristili kao popratni lijek kod reumatoidnog artritisa nije došlo do povećanja nuspojava. Liječenje reumatoidnog artritisa ovakvim lijekovima može se nastaviti uz strogi liječnički nadzor tijekom terapije metotreksatom.
Važno upozorenje u vezi s doziranjem metotreksata: metotreksat se za liječenje reumatskih bolesti ili kožnih bolesti mora uzimati samo jedanput tjedno. Nepravilno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih nuspojava, uključujući smrtne ishode. Potrebno je uzeti u obzir da istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) i metotreksata može uključivati povećani rizik od toksičnih učinaka.