Komplicirani slučajevi interakcija - primjer risperidona

U bazi e-interakcije lijekova je ukratko objašnjena problematika interakcija vezana za risperidon i slične slučajeve, na način koji je primjeren radu na recepturi ljekarne ili u liječničkoj ordinaciji, kada zbog vremenskog ograničenja nije moguće proučavati čitavu farmakokinetiku lijeka. Koliko problem interakcija može zapravo biti složen, pokazuje primjer risperidona.

Risperidon je antagonist dopaminergičkih D2 receptora i serotoninergičkih 5-HT2 receptora, ali se veže i na alfa-1-adrenergičke receptore, i s nešto manjim afinitetom za H1-histaminergičke i alfa-2- adrenergičke receptore. Pripada skupini atipičnih antipsihotika jer osim dopaminskog antagonizma ima izražen i serotoninski antagonizam, koji je čak i izraženiji. Upravo zbog toga je smanjena podložnost ekstrapiramidalnim nuspojavama koje su mnogo češće kod klasičnih antipsihotika (npr. haloperidola).
Ekstrapiramidalne nuspojave su parkinsonizam, hipersekrecija sline, mišićno-koštana ukočenost, spazam lica - izraz lica poput maske, akinezija – nemogućnost započinjanja pokreta , akatizija – nemogućnost ostati miran sa stalnim ponavljanjem istih pokreta, nemir nogu, tremor, drhtanje, grčevi mišića, nevoljne mišićne kontrakcije, paraliza jezika.

Risperidon se metabolizira enzimima CYP2D6 i CYP3A4, te uza sve to je i supstrat za transport glikoproteinom P. Risperidon se uglavnom metabolizira putem CYP2D6, te u manjoj mjeri putem CYP3A4. Pomoću enzima CYP2D6 risperidon se metabolizira u 9-hidroksi-risperidon, koji ima sličnu farmakološku aktivnost kao i sam risperidon. Risperidon i 9-hidroksi-risperidon čine aktivnu antipsihotičnu frakciju. I risperidon i njegov aktivni metabolit 9-hidroksirisperidon su supstrati P-glikoproteina (P-gp).
Tvari koje modificiraju aktivnost CYP2D6 ili tvari koje snažno inhibiraju ili induciraju aktivnost CYP3A4 i/ili P-gp, mogu utjecati na farmakokinetiku aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom. Induktori CYP3A4 i glikoproteina P smanjuju plazmatske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona. Istodobna primjena sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp inhibitorom može bitno povećati plazmatske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona. Istodobna primjena risperidona sa snažnim CYP2D6 inhibitorima može povećati plazmatske koncentracije risperidona, ali ne toliko koncentraciju aktivne antipsihotične frakcije risperidona.

Tako se pokazalo da karbamazepin kao induktor enzima CYP3A4 smanjuje plazmatske koncentracije aktivne antipsihotične frakcije risperidona. Slični učinci mogu se vidjeti s npr. rifampicinom, fenitoinom i fenobarbitalom, koji isto tako induciraju jetreni enzim CYP3A4 kao i glikoprotein P. Fluoksetin i paroksetin, inhibitori CYP2D6, povisuju plazmatske koncentracije risperidona, ali ne toliko izraženo i aktivnu antipsihotičnu frakciju. I drugi inhibitori CYP2D6, poput kinidina, mogu na sličan način utjecati na plazmatske koncentracije risperidona.

Prema tome, prilikom uvođenja ili ukidanja spomenutih lijekova liječnik treba procijeniti ispravnu dozu risperidona. Povećana konc. risperidona može uzrokovati ekstrapiramidalne nuspojave (drhtanje, slinjenje, ukočenost lica i jezika, grčenje mišića). Osim toga, CYP2D6 je podložan i genetičkom polimorfizmu. Jaki metabolizatori CYP2D6 brzo pretvaraju risperidon u 9-hidroksi-risperidon, dok ga slabi metabolizatori CYP2D6 pretvaraju puno sporije. Iako jaki metabolizatori imaju niže koncentracije risperidona i više koncentracije 9-hidroksi-risperidona nego slabi metabolizatori, farmakokinetika udruženog risperidona i 9-hidroksi-risperidona (tj. aktivne antipsihotične frakcije) slična je nakon pojedinačne i višekratnih doza u jakih i slabih metabolizatora CYP2D6.

---